Fue habitado por grupos humanos de diferentes etnias. Se han estudiado 454 sitios prehistóricos en el Valle de Tehuacán; el más antiguo es Ajuereado. Hay evidencia de familias nómadas que vivieron hace 10,000 años antes de Cristo. Se han encontrado utensilios de piedra y tejidos que datan de 6,500 a 4,900 a de J.C. La agricultura aparece antes de los 3,500 a 2,000 años a.de J.C. y se había extendido por Aljojuca, Totimiuacán, Cholula e Izúcar. La irrigación agrícola surge de 900 a 200 años a de J.C., se cultiva maíz, frijol, calabaza, chile, algodón huautli (alegría). Del 1,520 al 700 a de J.C. se establece el comercio, las invasiones, la construcción de chozas y altares.

La región de Tepexi, de Acatlán y parte de Chiautla fueron señoríos mixtecos, tributarios de Ilhuicamina. Grupos Olmeca-Xicalancas y Nahuas se ubicaron en la parte central del territorio poblano asimilando la cultura tolteca que floreció en Cholula; en el Norte, se asentaron los Totonacos, los Mazatecos y los Otomies desarrollando la cultura del Tajín.

Por el siglo XIV, el conquistador Nonoalca, Xelhua, “El Partido”, se apoderó de casi todo el territorio; en el siglo XV, la Hueytlatocáyotl, Gran Alianza de Guerra, somete a todas las poblaciones; la parte central y sur la controló México-Tenochtitlan, y la norte, Texcoco, dominio que duró hasta la llegada de los conquistadores.

La conquista espiritual, castellanización y evangelización, la iniciaron los frailes franciscanos desde el año de 1524, fecha en que fundaron el convento de Huejotzingo; de 1540 a 1560, los de Tecamachalco, Quecholac, Tecali, Calpan, Cuautinchán, Zacatlán, Cholula, Huaquechula, Tepeaca, Tehuacán, Xalpa, Coatepec, y otros.

Los agustinos construyeron conventos en Chiautla, Chietla, Huatlatlauca, Tlapa, Chilapa, Xicotepec, Ilamatlán, Papaloticpac y Tututepec. Los dominios de Izúcar, Tepapayeca, Huehuetlán, Tepexi, Huajuapan y Tezoatlán.

Eclesiásticamente se fundó el obispado Carolense en 1526, con sede en Yucatán, pero no funcionó ahí ni en Tenochtitlán, sino en Tlaxcala, y en 1550, se traslada a Puebla, sus limites son extensos e imprecisos desde sus inicios.

El obispado de Tlaxcala, comprendió Zacatlán, Ixtacamaxtitlán, Tlatlauquitepec, Xalacingo, Tecamachalco, Tehuacán, Acatlán, Piaxtla, Chiautla, Chietla, Izúcar, Tepapayeca, Tepeojuma, Huaquechula, Huejotzingo, Texmelucan y Puebla.

Al radicar en Puebla el obispo, la jurisdicción eclesiástica abarcaba localidades de los actuales Estados de Puebla, Veracruz, Tlaxcala y Guerrero. El obispo continuó haciendo cambios, la jurisdicción de Huauchinango y la de Teziutlán, no pertenecían a esta diócesis. La alcaldía mayor o el regimiento, dependían del virrey, no hubo un plan uniforme en sus funciones. La Real Ordenanza del 4 de diciembre de 1783, firmada en Madrid por Carlos III da instrucciones para la formación de intendencias y provincias; al año siguiente, quedó integrada la provincia de Puebla. Su territorio estaba ocupado por el ducado de Atlixco (Atlixco, Tepeaca, Huauchinango) la alcaldía mayor de Puebla, la de Zacatlán de las Manzanas, la de San Juan de Los Llanos, la de Tetela, la de Santiago, Tecali, la de Tepexi de la Seda, la de Chiautla de la Sal, la de Acatlán, la de Tehuacán de las Granadas, la de Cholula, la de Teziutlán, la de Guayacocotla, la de Tlaxcala y la de Cuautla-Amilpas. La finalidad de crear la intendencia fue la de aumentar las rentas reales.

Por Cédula Real del 2 de marzo de 1793, se aparta Tlaxcala y sus partidos.

El partido de Cuautla-Amilpas, acatando la real orden del 8 de septiembre de 1792, pasa a formar parte de la Intendencia de México. La Intendencia estubó habitada en 1806 por: 585 clérigos, 446 religiosos, 427 religiosas, 25,517 españoles, 29,393 españolas, 187,531 mexicanos, 186,221 mexicanas, 37,318 hombres de otras castas y 40,590 mujeres de otras castas. 508,028 en total, según Manuel Flon, conde de la Cadena, primer intendente.

Tlapa, Iguala y sus partidos, se agregaron en 1792, en 1849 se separan para formar el estado de Guerrero. En el año de 1853, Tuxpan se integra, oficialmente, al estado de Veracruz.

El licenciado Carlos García Arriaga fue el primer gobernador del estado, en 1821. El 18 de marzo de 1824 se instala el Congreso Constituyente del Estado Libre y Soberano de la Puebla de los Angeles, reconoce a 21 partidos, en los que se incluyen a Ometepec y a Tlapa. Se jura la Constitución Federal el 17 de Octubre de 1824 y la Constitución Política del Estado el 18 de diciembre de 1825 ( Decreto del 7 de diciembre de 1825 ). El 12 de diciembre de 1827, el Congreso del Estado, decreta la expulsión de los españoles. En 1849, figuran ocho departamentos y 162 municipalidades; en el año de 1895 había 21 distritos y 180 municipalidades.